Cagrilintide là một peptide tổng hợp bắt chước hoạt động của amylin, một loại hormone do tuyến tụy tiết ra để điều chỉnh lượng đường trong máu và sự thèm ăn.Nó bao gồm 38 axit amin và chứa một liên kết disulfide.Cagrilintide liên kết với cả thụ thể amylin (AMYR) và thụ thể calcitonin (CTR), là các thụ thể kết hợp protein G được biểu hiện trong các mô khác nhau, chẳng hạn như não, tuyến tụy và xương.Bằng cách kích hoạt các thụ thể này, cagrilintide có thể làm giảm lượng thức ăn ăn vào, giảm mức đường huyết và tăng tiêu hao năng lượng.Cagrilintide đã được nghiên cứu như một phương pháp điều trị tiềm năng cho bệnh béo phì, một rối loạn chuyển hóa đặc trưng bởi lượng mỡ thừa trong cơ thể và tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường, bệnh tim mạch và ung thư.Cagrilintide đã cho thấy kết quả đầy hứa hẹn trong các nghiên cứu trên động vật và thử nghiệm lâm sàng, chứng minh giảm cân đáng kể và cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân béo phì có hoặc không mắc bệnh tiểu đường loại 2.
Hình 1. Mô hình tương đồng của cagrilintide (23) liên kết với AMY3R.(A) Phần đầu N của 23 (màu xanh) được hình thành bởi một chuỗi xoắn ốc lưỡng tính, được chôn sâu trong miền TM của AMY3R, trong khi phần đầu C được dự đoán sẽ có cấu trúc mở rộng liên kết với phần ngoại bào của thụ thể.(29,30) Axit béo gắn vào đầu N của 23, dư lượng proline (giúp giảm thiểu sự rung lắc) và amit đầu C (cần thiết cho liên kết với thụ thể) được làm nổi bật trong các biểu diễn hình que.AMY3R được hình thành bởi CTR (màu xám) liên kết với RAMP3 (protein biến đổi hoạt động thụ thể 3; màu cam).Mô hình cấu trúc được tạo bằng cách sử dụng các cấu trúc mẫu sau: cấu trúc phức tạp của CGRP (thụ thể giống thụ thể calcitonin; mã pdb 6E3Y) và cấu trúc tinh thể apo của xương sống 23 (mã pdb 7BG0).(B) Phóng to 23 làm nổi bật liên kết disulfua đầu N, cầu muối bên trong giữa cặn 14 và 17, “mô típ dây kéo leucine” và liên kết hydro bên trong giữa gốc 4 và 11. (điều chỉnh từ Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Phát triển Cagrilintide, a Long -Quyền tương tự Amylin.J Med Chem.2021 ngày 12 tháng 8;64(15):11183-11194.)
Một số ứng dụng sinh học của cagrilintide là:
Cagrilintide có thể điều chỉnh hoạt động của các tế bào thần kinh ở vùng dưới đồi, vùng não kiểm soát sự thèm ăn và cân bằng năng lượng (Lutz và cộng sự, 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintide có thể ức chế việc kích hoạt các tế bào thần kinh orexigenic, kích thích cơn đói và kích hoạt các tế bào thần kinh gây chán ăn, ngăn chặn cơn đói.Ví dụ, cagrilintide có thể làm giảm sự biểu hiện của peptide thần kinh Y (NPY) và peptide liên quan đến agouti (AgRP), hai peptide orexigenic mạnh và tăng biểu hiện của proopiomelanocortin (POMC) và bản phiên mã được điều chỉnh bởi cocaine và amphetamine (CART), hai peptide gây chán ăn, trong nhân vòng cung của vùng dưới đồi (Roth và cộng sự, 2018, Physiol Behav).Cagrilintide cũng có thể tăng cường tác dụng gây no của leptin, một loại hormone báo hiệu trạng thái năng lượng của cơ thể.Leptin được mô mỡ tiết ra và liên kết với các thụ thể leptin trên tế bào thần kinh vùng dưới đồi, ức chế tế bào thần kinh orexigenic và kích hoạt tế bào thần kinh chán ăn.Cagrilintide có thể làm tăng độ nhạy của thụ thể leptin và tăng cường kích hoạt bộ chuyển đổi tín hiệu và kích hoạt phiên mã 3 (STAT3), một yếu tố phiên mã làm trung gian tác động của leptin lên biểu hiện gen (Lutz và cộng sự, 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Những tác động này có thể làm giảm lượng thức ăn ăn vào và tăng tiêu hao năng lượng, dẫn đến giảm cân.
Hình 2. Lượng thức ăn ăn vào ở chuột sau khi tiêm Cagrilintide dưới da 23. (phỏng theo Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Phát triển Cagrilintide, một chất tương tự Amylin tác dụng lâu dài. J Med Chem. 2021 tháng 8 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide có thể điều chỉnh sự tiết insulin và glucagon, hai loại hormone kiểm soát lượng đường trong máu.Cagrilintide có thể ức chế sự tiết glucagon từ các tế bào alpha trong tuyến tụy, ngăn cản gan sản xuất quá nhiều glucose.Glucagon là hormone kích thích sự phân hủy glycogen và tổng hợp glucose ở gan, làm tăng lượng đường trong máu.Cagrilintide có thể ngăn chặn sự tiết glucagon bằng cách liên kết với các thụ thể amylin và thụ thể calcitonin trên tế bào alpha, được kết hợp với các protein G ức chế làm giảm nồng độ adenosine monophosphate (cAMP) tuần hoàn và dòng canxi.Cagrilintide cũng có thể tăng cường tiết insulin từ tế bào beta trong tuyến tụy, giúp tăng cường hấp thu glucose ở cơ và mô mỡ.Insulin là một loại hormone thúc đẩy việc lưu trữ glucose dưới dạng glycogen trong gan và cơ, đồng thời chuyển đổi glucose thành axit béo trong mô mỡ, làm giảm lượng đường trong máu.Cagrilintide có thể tăng cường tiết insulin bằng cách liên kết với các thụ thể amylin và thụ thể calcitonin trên tế bào beta, được kết hợp với các protein G kích thích làm tăng mức cAMP và dòng canxi.Những tác động này có thể làm giảm mức đường huyết và cải thiện độ nhạy insulin, từ đó có thể ngăn ngừa hoặc điều trị bệnh tiểu đường loại 2 (Kruse và cộng sự, 2021, J Med Chem; Dehestani và cộng sự, 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintide cũng có thể ảnh hưởng đến chức năng của các nguyên bào xương và nguyên bào xương, hai loại tế bào có liên quan đến sự hình thành và tái hấp thu xương.Các nguyên bào xương chịu trách nhiệm sản xuất ma trận xương mới, trong khi các nguyên bào xương chịu trách nhiệm phá vỡ ma trận xương cũ.Sự cân bằng giữa các nguyên bào xương và nguyên bào xương quyết định khối lượng và sức mạnh của xương.Cagrilintide có thể kích thích sự biệt hóa và hoạt động của nguyên bào xương, làm tăng sự hình thành xương.Cagrilintide có thể liên kết với các thụ thể amylin và thụ thể calcitonin trên các nguyên bào xương, kích hoạt các con đường truyền tín hiệu nội bào nhằm thúc đẩy sự tăng sinh nguyên bào xương, sự sống sót và tổng hợp ma trận (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide cũng có thể làm tăng sự biểu hiện của Osteocalcin, một dấu hiệu đánh dấu sự trưởng thành và chức năng của nguyên bào xương (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide cũng có thể ức chế sự biệt hóa và hoạt động của tế bào hủy xương, làm giảm quá trình tiêu xương.Cagrilintide có thể liên kết với các thụ thể amylin và thụ thể calcitonin trên tiền chất hủy cốt bào, ngăn cản sự hợp nhất của chúng thành các nguyên bào xương trưởng thành (Cornish et al., 2015).Cagrilintide cũng có thể làm giảm sự biểu hiện của phosphatase kháng axit tartrate (TRAP), một dấu hiệu của hoạt động hủy cốt bào và sự tái hấp thu xương (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Những tác động này có thể cải thiện mật độ khoáng xương và ngăn ngừa hoặc điều trị chứng loãng xương, một tình trạng đặc trưng bởi khối lượng xương thấp và tăng nguy cơ gãy xương (Kruse và cộng sự, 2021; Dehestani và cộng sự, 2021, J Obes Metab Syndr.)
